XCell ATF®进入中国10周年：来自行业先行者的回答

XCell ATF®技术和产品进入中国市场已经10年了！

这10年是中国生物制药行业快速发展的10年，虽然前进的道路上充满着坎坷和挑战，但是也涌现了一批国内乃至国际领先的生物制药/生物技术公司及合同开发和制造组织（CDMO）。Repligen非常荣幸能与诸多创新公司携手并进，共同成长。

在这10年里，细胞灌流培养或XCell ATF®技术是如何帮助大家实现更高的效益的？连续生物生产和强化工艺当前发展如何？大家对未来的生物工艺技术又有何期许？让我们看看来自行业先行者的答案!

谢华（Leo Xie）

中国区总经理

瑞普利金

▷ 您最初是如何了解到细胞灌流培养或XCell ATF®细胞截留装置的？

谢：我于2015年加入Spectrum，它是目前行业内主要的中空纤维及切向流过滤技术供应商之一，也为XCell ATF®装置提供其中的中空纤维部件。之前的2014年，Repligen已经从Refine Technologies收购了这项技术，此后的2017年，Repligen又收购了Spectrum，从而，我们加入了一个大家庭，可以更好地协同合作，开发更好的产品，包括2017年前后陆续推出的一次性使用XCell ATF® 2、6和10系列，以及今年推出的XCell Lab控制器和XCell ATF® 1。此外，我们也在不断开发基于XCell ATF®的新应用，以及优化我们的技术服务。

我们非常感谢国内最初采用XCell ATF®技术的、极具开拓精神的用户，也非常感谢我们的业务合作伙伴。虽然细胞灌流培养不是一项全新的技术，此前也有基于沉降、离心或反应器内置滤器的方法，但都局限于某些有特殊需求的产品，如不稳定的酶和血液因子，且规模不大。基于中空纤维过滤器的灌流技术解决了传统方式的诸多限制，包括细胞截留效率、培养规模放大等等，如Spectrum和其它一些供应商推出的基于切向流过滤（TFF）的灌流产品。而XCell ATF®在此基础上，通过交替式切向流（ATF）的液流方式，对这项技术进行了进一步的改进，从而使其对不同的应用目的、不同的培养规模都有了更好的适应性，这一点，也得到了行业内诸多用户的验证。

▷  细胞灌流培养或XCell ATF®细胞截留装置给您和贵公司带来的最大收益是什么？

谢：我们是XCell ATF®细胞截留技术的供应商，最大的收益当然是来自产品的直接销售和对于公司品牌价值的提升。此前，Repligen的业务主要在于3个版块：过滤 – 包括用于上游工艺的XCell ATF®和用于下游工艺的Spectrum®中空纤维和TangenX®平板膜包；层析 – 主要是OPUS®预装层析柱业务；以及蛋白质 – 包括Protein A配基和生长因子的生产。当然，通过公司内部的产品开发和对外的收购，我们的业务组合也日益多样化，如对C Technologies工艺分析技术和ARTeSYN®一次性使用系统的收购，以及TFDFTM切向流深层过滤技术的开发。但XCell ATF®一直是我们的核心业务之一。

通过XCell ATF®，我们也与诸多用户建立了良好的合作伙伴关系，我们非常欣喜地看到，很多公司通过使用XCell ATF®实现了几倍、甚至几十倍的产量提升，也有公司开始围绕基于细胞灌流培养的连续工艺建立新的技术平台，并建设其技术领先的新工厂，这些对于行业来说都是鼓舞人心的可喜发展。我们很荣幸能够参与到中国生物制药蓬勃发展的进程中来，这也是相比单纯的产品销售来说，更大的收益。

▷  您是如何看待工艺强化或连续工艺在当前行业内的现状的？

谢：已经有很多行业内的专家介绍过实现连续生物工艺的好处，包括更低的前期资本投入、更低的工厂占地、更高的运营灵活性以及更高的可获得产量以及更优化的产品质量等等。从工艺链的角度看，通过使用细胞灌流培养，上游工艺实现连续化生产，已经不是一个显著的挑战了，而且通过培养基等方面的优化，将进一步改进其效率和成本。现在的瓶颈主要出现在下游，虽然随着技术的进步，已经实现了某些单元操作内部或单元操作之间的部分连续，比如连续的多柱层析或者灌流生物反应器与Protein A捕获层析的衔接，但要实现诸如化工或食品行业的完全“端到端”连续操作，还有很多工作要做，因为就技术和成本来讲，一些单元操作很难短期内在商业化规模上实现连续，比如病毒灭活和最终的UF/DF步骤。另外的挑战，也在于过程分析技术（PAT），虽然对于mAb来说，绝大部分检测方法已经良好建立，但是用于传统的批次或补料分批工艺时，很多方法都是近线或离线进行的。而要实现连续工艺，必须要有可靠的在线分析技术，提供实时的检测结果，以进行及时的反馈控制。在这方面，包括Sanofi、Amgen和奕安济世等行业领先公司已经报道过它们的新建工厂在连续工艺方面的探索，我们也期待有更多关于此类应用的深入介绍。

另一方面，对于现有的、基于批次或补料分批模式的工厂，特别是已经使用大规模不锈钢反应器的工厂，如何实现产能提升一直是行业讨论的焦点，通过使用N-1灌流培养和生产生物反应器的高密度接种，来实现工艺强化，即缩短生产生物反应器的运行时间，加快轮转，提高每年可运行批次数等方式，从而提高工厂效率，可能是一种可行性较高且易于实现的方式。目前，诸如BMS、Samsung和Catalent等公司都有过关于此类工艺开发的报道。我认为，这也是希望在短期内实现细胞灌流培养技术优势的公司的最佳选择之一。

▷  您对生物工艺领域的新技术有什么期待吗？或者您最期待出现哪些有可能解决您目前所面临挑战的新技术？

谢：对于XCell ATF®本身，我想我们会继续开发新一代的产品，在现有产品的性能基础上，进一步提高产品的稳健性、适用性。此外，我也希望看到基于XCell ATF®的更多新型应用方式的探索。比如药明生物开发的WuXiUP平台，就结合了两种XCell ATF®基本应用的优势 – 用于浓缩补料分批的50 kD中空纤维和用于连续灌流收获的0.2 μm中空纤维。我希望XCell ATF®成为一种基本的技术，不同的用户能根据不同的应用目的和情况，玩出专属于自己的不同“花样”。

另外，如健顺生物的张博士和和元生物的贾博士所介绍的，我也希望XCell ATF®能够更多地应用于抗体药物之外的领域，比如基于病毒载体的细胞/基因治疗和疫苗行业。我们已经有了一些非常成功的案例，但要像抗体行业一样将XCell ATF®作为工艺强化和连续工艺的“金标准”，还存在一些阻碍，包括贴壁细胞株如何驯化为稳定的悬浮细胞株以及行业本身在工艺开发和质量控制方面的相对“不成熟”。希望XCell ATF®在帮助行业转型或提升方面，有所裨益。

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